長期感染和炎癥如何損害衰老的免疫系統，細胞被支原體污染怎么辦

類天生就有成千上萬的造血干細胞(HSC)，這些造血干細胞共同確保血液和免疫細胞的終生生成，從而保護我們免受感染。HSC可以復制以產生更多的干細胞后代，也可以分化以產生*的免疫細胞譜系，這是一個極為關鍵的決定，可確保人體在擁有足夠的免疫細胞與侵略者抗衡的同時，又保留足夠的HSC來維持未來的血液生成，實現良好的平衡。 。隨著年齡的增長，HSC積累的突變會導致遺傳上不同的亞群的出現。這種稱為克隆性造血(CH)的普遍現象始于五十多歲，并且經常與DNMT3A基因的功能突變喪失有關。CH與罹患癌癥的風險顯著相關，

貝勒醫學院和得克薩斯兒童醫院副教授凱瑟琳·金博士領導的一項研究表明，長期感染和慢性炎癥驅動Dnmt3a功能喪失介導的CH。此外，該研究提供了對慢性炎癥導致CH的機制的關鍵見解，并證明了DNMT3a在調節正常HSC對感染的反應中的關鍵作用。該研究發表在《細胞干細胞》雜志上。

“以前，我們表明慢性感染會嚴重損害野生型HSC保持靜止的干細胞狀態的能力。長時間(持續數月)暴露于系統性細菌感染會促進HSC的廣泛分化。盡管這會產生足夠的免疫細胞為了對抗這種感染，它還使骨髓HSC的數量減少了90%。"“相比之下，缺乏Dnmt3a基因的小鼠中的HSC分化不大。事實上，它們經歷了自我更新以產生更多的HSC。我們進行了這項研究，以檢驗我們的預測，即Dnmt3a HSC的分化缺陷和重復性增加使它們能夠被超越在應對慢性感染或面臨長期炎性疾病時，應勝過正常的HSC。"

為了檢驗他們的假設，研究人員使用實驗和數學建模實驗相結合的方法來測試Dnmt3a突變小鼠的HSC對長期感染和慢性炎癥的反應。為了進行實驗驗證，他們生成了鑲嵌小鼠，這些鑲嵌小鼠是通過將Dnmt3a突變小鼠和正常小鼠的全骨髓混合物移植到受輻照的小鼠中而產生的，這使他們能夠追蹤HSC的每個亞群如何隨著時間的推移彼此收縮或相對生長當被鳥分枝桿菌感染數月后。

他們使用這種模擬人類慢性感染的模型，發現長期感染導致Dnmt3a功能性HSC的特異性喪失，并伴隨其分化為免疫細胞的能力下降，這與正常HSC表現出的行為相反慢性感染。此外，與正常HSC相比，Dnmt3a HSC在慢性感染時對疲勞表現更強，對應激誘導的細胞凋亡(“細胞死亡")更不敏感。總體而言，這表明在存在慢性感染的情況下，少數Dnmt3a HSC可能最終超過大部分正常HSC。

許多病毒或細菌感染以及慢性炎性應激條件，包括結核病，肝炎，皰疹感染和炎性腸病，都會觸發免疫系統釋放干擾素γ(IFNγ)，進而引發一系列保護性免疫反應。該研究小組發現，與野生型HSC相比，功能性HSC的Dnmt3a缺失表現出*相反的一組細胞應答以及對IFNγ應答的基因表達模式的整體變化，這傾向于保留甚至增加干細胞的數量。采取有效措施應對即將來臨的入侵者或壓力的費用。

“我們對這項研究的發現感到興奮，這開啟了未來研究的幾個領域。我們展示了長期感染或諸如類風濕性關節炎，潰瘍性結腸炎或克羅恩病等自身免疫性疾病引起的慢性炎癥如何損害人體的機能。隨著年齡的增長，免疫反應。此外，它闡明了DNMT3a在調節慢性感染或壓力期間的免疫反應中的至關重要的作用，并解釋了衰老和炎癥與血液癌之間的關系，"金總結說。

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來源：生物幫

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