為什么相同的突變會導(dǎo)致不同類型的癌癥

在過去的幾十年里，胰腺癌和膽道癌的治療沒有重大的進步，至今也沒有有效的靶向治療方法。“胰腺癌和肝外膽管癌患者的情況仍然非常令人沮喪，大約只有 10% 的患者存活 5 年，" 慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)院 DKTK 轉(zhuǎn)化癌癥研究教授 Dieter Saur 說。

DKTK 是一個以海德堡德國癌癥研究中心 (DKFZ) 為中心的聯(lián)盟，該中心與德國各地大學(xué)的專家腫瘤中心有長期合作伙伴關(guān)系。

“為了發(fā)現(xiàn)新的治療策略，改善這些患者的預(yù)后，了解基本的基因網(wǎng)絡(luò)和相互作用，以組織特異性的方式驅(qū)動這些腫瘤是至關(guān)重要的。這將允許未來進行高度精確的分子干預(yù)。"

該研究小組觀察了小鼠膽道和胰腺癌的發(fā)展，用一個含有與人類癌癥相同突變的版本替換了正常的 “致癌基因"PIK3CA 和 KRAS。這些癌基因在肝外膽管和胰腺的共同前體細胞中的表達導(dǎo)致了非常不同的結(jié)果。PI3K 基因突變的小鼠大多發(fā)生膽道癌，KRAS 基因突變的小鼠只發(fā)生胰腺癌。

這是意料之外的，因為這兩種基因在兩種人類癌癥中都發(fā)生了突變。隨后的分析發(fā)現(xiàn)了基本的遺傳過程，潛在的差異敏感性的不同組織類型對致癌轉(zhuǎn)化。

“我們的研究結(jié)果是解決腫瘤學(xué)最大謎團之一的重要一步: 為什么特定基因的改變只會導(dǎo)致特定器官的癌癥?"Chiara Falcomatà 是這篇文章的第一作者。“我們在小鼠身上的研究揭示了基因是如何共同導(dǎo)致不同器官的癌癥的。我們確定了主要角色，它們在腫瘤進展過程中發(fā)生的順序，以及它們?nèi)绾螌⒄＜毎D(zhuǎn)變?yōu)榫哂型{性的癌癥的分子過程。這些過程是新療法的潛在目標(biāo)。"

在小鼠身上，研究小組發(fā)現(xiàn)了一個基因改變的逐步過程，它推動了這些癌癥類型的發(fā)展。一些協(xié)同遺傳事件過度激活 PI3K 信號通路，使其成為癌癥。另一些則破壞調(diào)節(jié)蛋白，使其抑制癌癥進展的能力失活。

“了解不同癌癥類型的基因相互作用將指導(dǎo)未來更精確的治療決策"Günter Schneider 說。“我們在小鼠身上設(shè)計特定基因改變的能力使我們能夠研究癌癥基因的功能，并建立特定癌癥亞型的模型。這種小鼠模型對于在臨床試驗中使用抗癌藥物之前的測試也是非常寶貴的。"

TUM 的 Roland Rad 教授和 DKTK 研究員說:“我們顯示的是，癌基因的功能是不同的，這取決于組織類型和其他基因的改變。這些致癌基因需要劫持特定組織的內(nèi)在信號網(wǎng)絡(luò)，以允許癌癥的發(fā)展。有趣的是，這種網(wǎng)絡(luò)只存在于特定的組織類型中，這使得它們?nèi)菀谆忌习┌Y。"

這些發(fā)現(xiàn)對治療干預(yù)具有重要意義。“多種組織特異性基因相互作用驅(qū)動癌癥進展的概念表明，沒有一個單一基因可以預(yù)測癌癥對特定治療的反應(yīng)，"Saur 說。“未來，從力學(xué)上理解治療反應(yīng)和耐藥性的組織特異性決定因素是關(guān)鍵，從而使精準醫(yī)療達到下一個水平。"

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來源：生物360

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