轉(zhuǎn)錄增強子控制鱗狀細(xì)胞癌的癌干性和轉(zhuǎn)移基因

腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells, CSCs)在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)侵襲性生長和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。盡管在了解CSCs的自我更新和致瘤潛能方面已經(jīng)取得了重大進展，但如何有效地消除CSCs和阻止轉(zhuǎn)移仍然是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。在這里，作者發(fā)現(xiàn)超級增強子(SEs)在癌癥干細(xì)胞基因和前轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而控制了它們的致瘤潛能和轉(zhuǎn)移。在機制上，作者發(fā)現(xiàn)溴結(jié)構(gòu)域含蛋白4 (BRD4)招募了介導(dǎo)因子和NF-κB p65來形成癌干細(xì)胞基因，如TP63, MET和FOSL1，以及致癌轉(zhuǎn)錄本。體內(nèi)譜系追蹤顯示，在頭頸鱗狀細(xì)胞癌的小鼠模型中，BET抑制劑擾亂SEs可以有效地抑制CSC的自我更新，消除CSC，并消除非干細(xì)胞增殖。此外，干擾SES還能抑制從人HNSCC分離的CSCs的侵襲性生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。綜上所述，研究結(jié)果提示，靶向SES可能通過消除CSCs而成為治療HNSCC的有效方法。

Scc占頭頸部惡性腫瘤的90%以上，預(yù)后較差。鱗狀細(xì)胞癌侵襲性強，常轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)。雖然SCC最初對化療有反應(yīng)，但SCC患者迅速發(fā)展為化療耐藥性，并最終復(fù)發(fā)，導(dǎo)致死亡。因此，應(yīng)為HNSCC患者開發(fā)新的有效治療方法。最近，利用體內(nèi)譜系追蹤和遺傳方法，作者證實了CSCs在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的起始、轉(zhuǎn)移和化療耐藥性中起著關(guān)鍵作用。靶向CSCs聯(lián)合化療可有效抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞浸潤性生長和轉(zhuǎn)移。

越來越多的證據(jù)表明，主轉(zhuǎn)錄因子與動態(tài)組蛋白修飾一起，在決定細(xì)胞類型的基因上組裝SEs，以維持細(xì)胞的身份和狀態(tài)。BRD4是四個Bromo- and Extra-Terminal domain (BET)家族成員之一，還包括BRD2、BRD3和BRDT，其特征是包含兩個串聯(lián)的Bromo- domain和一個地外域。BRD4作為表觀遺傳解讀器，識別組蛋白H3和H4上的乙酰化賴氨酸殘基并與之相互作用。BRD4作為表觀遺傳解讀器，識別組蛋白H3和H4上的乙酰化賴氨酸殘基并與之相互作用。值得注意的是，最近的研究表明，SE在各種癌癥中優(yōu)先調(diào)節(jié)致癌基因的轉(zhuǎn)錄，這可以被BET抑制劑選擇性地抑制。然而，大多數(shù)涉及使用BET抑制劑取代乙酰化的BRD4的研究主要應(yīng)用于myc驅(qū)動的腫瘤。BET抑制劑是否也能通過抑制MYC來抑制人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的生長，目前還沒有很好的文獻報道。在目前的研究中，作者描述了SCC中的SEs特征，并意外地發(fā)現(xiàn)SEs*地控制了一組癌癥干細(xì)胞相關(guān)基因，而不是MYC。通過使用小鼠自發(fā)性模型和人患者源性異種移植瘤(PDX)模型，作者發(fā)現(xiàn)，通過BET抑制劑阻斷SEs有效地消除了BMI1+CSCs，并使非干細(xì)胞增殖，從而抑制了頭頸部鱗狀細(xì)胞的侵襲性生長和轉(zhuǎn)移。

總之，BET抑制可能是克服腫瘤耐藥的有效治療方法。因此，未來研究的重點將是探索和驗證BET抑制是否能有效消除頭頸鱗狀細(xì)胞中富含順鉑的CSCs。此外，作者的體內(nèi)數(shù)據(jù)也表明，JQ1也具有清除非干細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的能力。與此一致的是，作者發(fā)現(xiàn)除了癌干細(xì)胞性基因外，與細(xì)胞增殖相關(guān)的關(guān)鍵致癌基因，如CCND1，也能被JQ1顯著抑制，這支持了JQ1同時靶向靜止的CSCs和快速增殖的非干細(xì)胞的現(xiàn)象。迄今為止，一些BET抑制劑，如I-BET-762 (Molibresib)、PLX51107和ABBV-075，已經(jīng)達(dá)到了I/II期臨床試驗，用于治療實體腫瘤，包括頭頸鱗狀細(xì)胞癌。因此，BET抑制有望成為未來頭頸部鱗狀細(xì)胞癌治療的有效策略。綜上所述，作者的研究結(jié)果表明，通過同時清除CSCs和有絲分裂體腫瘤，使用BET抑制劑阻斷SEs是抑制頭頸部鱗狀細(xì)胞癌生長和轉(zhuǎn)移的有效途徑。

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來源：生物谷

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