癌細胞產生的IDO酶抑制抗癌免疫反應與癌癥色氨酸代謝無關

在一項新的研究中，來自美國西北大學的研究人員發現許多癌癥會產生一種叫做IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，吲哚胺-2,3-加雙氧酶1）的酶，它能抑制免疫系統的活動，但長期以來對這種機制如何運作的假設需要修正。相關研究結果近期發表在Clinical Cancer Research期刊上，論文標題為“Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma"。

除了參與色氨酸代謝外，IDO還能增強補體免疫系統的免疫抑制因子。論文通訊作者、西北大學費恩柏格醫學院神經外科助理教授Derek Wainwright博士說，這一發現可能部分解釋了為什么對膠質母細胞瘤等不治之癥的免疫治療努力會落空。

Wainwright說，“我們為了解IDO如何抑制抗癌免疫反應開辟了新的可能性，這與它與色氨酸代謝的歷史和主要聯系無關。"

許多難以治療的癌癥，包括膠質母細胞瘤、前列腺癌和胰腺癌，都顯示出IDO的高水平表達。該酶將色氨酸（一種只能通過飲食攝取的必需氨基酸）轉化為一種叫做犬尿氨酸（kynurenine）的代謝物。在此之前，科學家們一直認為色氨酸的消耗和犬尿氨酸的積累是IDO如何抑制抗腫瘤免疫反應的原因---主要是基于在培養皿中進行的研究。Wainwright說，“20多年來，我們一直認為這就是IDO影響免疫反應的方式。"

許多使用藥物性IDO酶抑制劑與免疫療法相結合的臨床試驗表明與單獨的免疫療法相比，患者生存率沒有改善。這導致Wainwright和他的合作者重新研究了IDO。在這項新的研究中，他們在患有與膠質母細胞瘤類似的腦瘤的小鼠中*剔除了IDO，然后以正常形式或酶活性消失的形式重新激活IDO。

這些作者發現IDO，無論其代謝色氨酸的能力如何，都與患有腦瘤的實驗動物的生存率下降和免疫抑制細胞積累增強有關。

在他們研究IDO在腫瘤細胞中的作用時，一種特殊的途徑引起了他們的注意：補體級聯（complement cascade）。補體級聯是基礎先天免疫系統的一部分。在基礎先天免疫系統中，肝臟中的肝細胞會產生一種補體因子，所產生的補體因子與入侵者或發炎組織結合，幫助中和病原體或受損組織。這種稱為補體因子H（complement factor H, CFH）的補體因子通常作為補體級聯的抑制劑，以防止過度激活補體介導的對外來入侵者的抵御，它也受到IDO的調節。

Wainwright說，CFH是開發可以與免疫療法一起使用的新型抑制劑的成熟靶標。目前正在進行大規模的化學-遺傳篩選，以確定能與CFH結合并抑制它的配體，從而努力創造一類新的藥物。

Wainwright說，“對這一系統的研究很少，在我們的研究之前，IDO和CFH之間的關聯從未被發現用于任何癌癥。"

Wainwright補充說，除了膠質母細胞瘤之外，這種機制可能還存在于其他富含IDO的癌癥中，包括胰腺癌和前列腺癌。

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來源：生物谷

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